[임상시험] Phase 1- Thorough QT(TQT) Study Design

임상시험 Thorough QT Study에 대해서

 

임상 1상에서는 주로 스터디의 Primary Endpoint가 PK에 초점을 두거나 다음 2상에서 약물의 적정 투여량을 결정하는 것에 초점을 맞춘 경우들이 많지만 그렇지 않은 스터디 디자인도 꽤 있는데, Thorough QT Study 스터디도 그런 디자인 중 하나이다. 

 

이 스터디의 목적은 테스트를 하고자 하는 약이 ECG로 측정되는 QT 파장의 간격을 늘리는지 아닌지 체크를 하는 것에 있다. 왜냐하면 이 구간의 시간이 길어질 수록 부정맥 같은 심장질환이 생길 가능성이 커지기 때문에, FDA에서는 개발하고자 하는 약의 후보군이 이런 의도하지 않은 부작용을 초래하지 않는지에 대한 스터디를 하기를 권장했다. 그리고 2005년 10월에 아래의 문서에서 가이드라인을 제시했다. 

 

FDA Guidance for Industry E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs

 

링크:

https://www.fda.gov/files/drugs/published/E14-Clinical-Evaluation-of-QT-QTc-Interval-Prolongation-and-Proarrhythmic-Potential-for-Non-Antiarrhythmic-Drugs.pdf

 

가이드라인에 따르면 만약이 TQT스터디에서 테스트 약이 QT 파장의 간격을 늘리는 것으로 결과가 나오게 된다면 그 이후에 이 약과 관련된 모든 임상시험에서는 광범위한 ECG 안전성 평가를 해야하는떼. 제약회사의 입장에서는 계속해서 추가적인 시간과 비용이 들기 때문에 이 테스트를 통과하는 것이 다음 단계의 임상시험을 위해서도 중요하다고 볼 수 있다. 

 

ECG로 측정되는 PQRST 파장들

 

TQT 스터디 디자인

 

TQT 임상시험의 스터디 디자인은 randomized, double-blind, placebo-controlled+ parellel과 crossover 파트를 같이 섞어서 쓰는 특이한 디자인을 가지고 있다. 

 

Parellel과 Crossover을 섞어서 쓰는 이유로는 FDA의 가이드라인에서는 Positive control group을 스터디에 사용하기를 권장을 했기때문이다. 가이드라인에서 말하길 만약 QT를 늦추게 되는 걸로 잘 알려진 약을 가지고 블라인드 테스트를 해서 통계적으로 유의미하게 구분이 가능하다면 이 테스트의 신뢰성은 더욱 높아게 된다는 것이다. 

 

“The confidence in the ability of the study to detect QT/QTc prolongation can be greatly enhanced by the use of concurrent positive control group …”
ICH Guidline E14 pg.4

보통 MOXI라고 알려진 약을 통해서 이 임상시험이 정말로 스터디의 Primary End Goal에 대한 질문에 대해서 잘 대답 할 수 있는지를 체크를 한다. 이를 Assay Sensitivity 테스트라고 하고, MOXI는 QT의 파장 간격을 5msec정도 낮추는 것으로 알려져 있어서 Crossover 부분의 임상시험의 가설이 이를 지지를 하는 것으로 나타낸다면 우리의 스터디 디자인이 잘 계획 되었다고 주장하는 것에 신뢰감을 더해줄 수 있다. 

 

이런 백그라운드를 모른채 SAP를 읽다가 뜬금없이 Study Compound와 관계없는 약이 나와서 한참을 해맸다. 차후에 FDA의 가이드라인을 읽고나서야 이런 디자인을 쓰는 것이 이해가 되었다. 이번 경험을 통해서 정말 스터디 프로토콜과 SAP에 들어가는 내용들은 FDA의 가이드라인을 정말 충실하게 따르고(따라야한다)라는 것을 느꼈다. 또 이를 다르게 해석한다면 FDA의 가이드라인이 업데이트 되지 않는 이상 스터디의 디자인은 크게 바뀌지 않는다.

 

Parellel 파트에서는 Placebo 그룹과 테스트 그룹에서의 QT간격에 대한 체크를 여러 시간대 별로 평균 차이를 비교를 하는데, 보통 대답을 하고자 하는 질문은 - 모든 X 시간대에서 대조군과 시험군의 QT 간격의 평균 차이가 10msec 이하라는 것이고 통계적으로 이를 지지하기 위해서는 단 하나의 시간대에서도 QT 간격의 평균의 차이가 10msec 이상이 되어서는 안된다. 

 

 

QTcF/QTcI 교정방법 (Correction Method) 및 ADEG 구현

 

FDA가이드라인에서는 두가지의 교정방법을 제시하였는데, 주로 쓰이는 방법은 Popluation Level에서 QTcF(Fridericia Correction)이고 다른 하나는 Subject Level에서의 QTcI(Individual Correction)이다.

 

Statistical Programmer의 입장에서는 QTcI를 계산하기위해서 Linear regression을 사용해서 Slope와 Intercept를 따로 구한 뒤에 이를 모두 ADEG에 포함시켜야 한다. QTcF의 경우에는 QT/RR**0.33으로 계산해서 유도를 할 수도 있겟지만, Rawdata에서 이미 QTcF로 변환이 되어진 채로 나타나서 수고로움을 덜 수 도 있다. 

 

보통 ECG의 measurments들은 triplicates로 세번씩 반복이되어서 이를 평균을 한 값을 분석에 이용하는데, ADaM의 룰에 따르면 이렇게 평균값들은 DTYPE이라는 변수에 "AVERAGE"를 꼭 추가해야한다. 그리고 QTcI처럼 기존에 있던 Parameter들을 여러개 조합을 해서 새로운 Parameter를 만들었다면 PARAMTYP="DERIVED"를 추가해야한다. 

 

Mixed Model 구현

 

Parellel Group Comparison을 하기위해서는 앞서 유도한 QTcF와 QTcI의 평균에다가 Baseline을 뺀 (Baseline Adjusted) CHG 변수를 ADEG에 포함을 시키고, 이 CHG 변수를 Parellel 그룹별로 Mixed Model을 써서 평균을 비교를 해야한다.

 

 

 

 

 

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